La definitiva derrota de Atenas, y la débil condición en que quedó Esparta tras la Guerra del Peloponeso, generaron una serie de enfrentamientos entre las polis griegas por la supremacía que del territorio; esta situación, fue aprovechada por una antigua polis ubicada al norte de la planicie de Tesalia, para reunir bajo su control a toda la nación griega: hablamos de Macedonia. 
Macedonia, antiguo reino situado al norte de la actual Greciase organizaba como una monarquía de carácter absoluto que era apoyada fuertemente por la aristocracia, y que a partir del gobierno del rey Filipo II, entre los años 359 y 336 a. de C., aumentó considerablemente su poder militar.
La principal novedad que aportó Filipo II al desarrollo de la evolución histórica del pueblo griego, fue su concepción del Estado nacional griego. La noción de Filipo II, representaba una práctica original en medio de la tradicional preferencia griega por el Estado urbano basado en la polis: sólo la religión y el deporte actuaban como elementos aglutinadores del pueblo griego. En el aspecto político, las anfictionías (división de las polis griegas en Ligas) consolidaron las autonomías regionales y fomentaron los conflictos bélicos entre las polis.
La propuesta de Filipo consideraba la fundación de un Estado nacional griego, con una autoridad central encargada de fortalecer la cohesión entre los helenos, más allá de los lazos deportivos y religiosos. Siguiendo el curso lógico, las intenciones de Filipo chocaron con los intereses de Atenas, que a través de Demóstenes, manifestaron su rechazo y señalaron como una amenaza a los macedonios. En este contexto, el gobernante macedonio inició una campaña militar para someter a las polis griegas; sin embargo, estas fueron sostenidas en forma clandestina por Persia, reino que no veía con buenos ojos el crecimiento del poder de Filipo.
El año 338 a. de C. fue decisivo para el destino de los griegos: luego de vencer en la batalla de Queronea, Filipo impone su doctrina del Estado nacional frente a las autonomías locales representadas por Atenas, Esparta, Tebas, y el resto de las polis. De esta forma, Filipo rompe con la tradicional fragmentación de los griegos, y el helenismo se transforma en la base de su gobierno.
Las intenciones expansionistas de Filipo se ven truncadas el año 336 a. de C., cuando en medios de los preparativos para lanzar una campaña militar sobre su gran enemigo Persia, es asesinado por un soldado de su propio ejército.
Es preciso destacar, que tal vez imaginando su repentino deceso, Filipo encargó a Aristóteles que preparara a su hijo Alejandro, y desde sus 14 años le acompañó y educó.Alejandro Magno dedicó los primeros años de su reinado a imponer su autoridad sobre los pueblos sometidos a Macedonia, que habían aprovechado la muerte de Filipo para rebelarse. Y enseguida -en el 
334- lanzó a su ejército contra el poderoso y extenso Imperio Persa, continuando así la empresa que su padre había iniciado poco antes de morir: una guerra de venganza de los griegos -bajo el liderazgo de Macedonia- contra los persas. 
Con un ejército pequeño (unos 30.000 infantes y 5.000 jinetes), Alejandro Magno se impuso invariablemente sobre sus enemigos, merced a su excelente organización y adiestramiento, así como al valor y al genio estratégico que demostró; las innovaciones militares introducidas por Filipo (como la táctica de la línea oblicua) suministraban ventajas adicionales. Los persas no pudieron accionar y fueron derrotados. Darío huyó amparado en al oscuridad de la noche y dejó en el campo de batalla sus armas y sumanto púrpura (símbolo de realeza) 
Alejandro recorrió victorioso el Asia Menor (batalla de Gránico, 334), Siria (Issos, 333), Fenicia (asedio de Tiro, 332), Egipto y Mesopotamia (Gaugamela, 331), hasta tomar las capitales persas de Susa (331) y Persépolis (330). Una vez conquistada la capital de los persas, Alejandro licenció a las tropas griegas que le habían acompañado durante la campaña y se hizo proclamar emperador ocupando el puesto de los Aqueménidas. Enseguida lanzó nuevas campañas de conquista hacia el este: derrotó y dio muerte a Bessos y sometió Partia, Aria, Drangiana, Aracosia, Bactriana y Sogdiana. Dueño del Asia central y del actual Afganistán, se lanzó a conquistar la India (327-325), albergando ya un proyecto de dominación mundial. Aunque incorporó la parte occidental de la India (vasallaje del rey Poros), hubo de renunciar a continuar avanzando hacia el este por el amotinamiento de sus tropas, agotadas por tan larga sucesión de conquistas y batallas.
Con la conquista del Imperio Persa, Alejandro descubrió el grado de civilización de los orientales, a los que antes había tenido por bárbaros. Concibió entonces la idea de unificar a los griegos con los persas en un único imperio en el que convivieran bajo una cultura de síntesis (año 324). Para ello integró un gran contingente de soldados persas en su ejército, organizó en Susa la «boda de Oriente con Occidente» (matrimonio simultáneo de miles de macedonios con mujeres persas) y él mismo se casó con dos princesas orientales: una princesa de Sogdiana y la hija de Darío III.
La reorganización de aquel gran Imperio se inició con la unificación monetaria, que abrió las puertas a la creación de un mercado inmenso; se impulsó el desarrollo comercial con expediciones geográficas como la mandada por Nearcos, cuya flota descendió por el Indo y remontó la costa persa del Índico y del golfo Pérsico hasta la desembocadura del Tigris y el Éufrates. También se construyeron carreteras y canales de riego. La fusión cultural se hizo en torno a la imposición del griego como lengua común (koiné). Y se fundaron unas 70 ciudades nuevas, la mayor parte de ellas con el nombre de Alejandría (la principal en Egipto y otras en Siria, Mesopotamia, Sogdiana, Bactriana, India y Carmania).
La temprana muerte de Alejandro a los 33 años, víctima del paludismo, le impidió consolidar el imperio que había creado y relanzar sus conquistas. El imperio no sobrevivió a la muerte de su creador. Se desencadenaron luchas sucesorias en las que murieron las esposas e hijos de Alejandro, hasta que el imperio quedó repartido entre sus generales (los diádocos): Seleuco, Ptolomeo, Antígono, Lisímaco y Casandro. Los Estados resultantes fueron los llamados reinos helenísticos, que mantuvieron durante los siglos siguientes el ideal de Alejandro de trasladar la cultura griega a Oriente, al tiempo que insensiblemente dejaban penetrar las culturas orientales en el Mediterráneo.
